新近关于全球ALS发病率的一个META分析显示,在涵盖11个次大陆45个地理区域共纳入的44个研究中,共有13,146例ALS患者和8.25亿随访人-年纳入研究。总的世界ALS粗发病率为1.75(1.55-1.96)/10万人/年,标化后为1.68(1.50-1.85)/10万人/年。标化ALS发病率在以下国家存在差异:北欧1.89(1.46-2.32)/10万人/年;东亚0.83(0.42-1.24)/10万人/年;南亚0.73(0.58-0.89)/10万人/年。相反,同质性存在于欧洲、北美和新西兰(1.81(1.66-1.97)/10万人/年)。新硫酸奎宁是治疗ALS患者痛性痉挛最常用的药物,但应用时需特别警惕严重的药物副作用(如血小板减少)及药物相互作用。目前应用硫酸奎宁治疗ALS痛性痉挛的研究尚未完成。 2017年瑞典一项关于ALS人群特定职业与职业暴露和ALS患病风险的研究显示,对于65岁以下患者,甲醛暴露者ALS患病风险增高(OR 1.29),而二氯甲烷暴露者ALS患病风险降低(OR 0.49)。这项巢式病例对照研究,共纳入1991-2010年在瑞典国家患者注册中心登记的5020例ALS患者和25100例健康对照(根据年龄和性别按照1:5配比)。2017年3月著名临床杂志《柳叶刀-神经病学》刊登使用抗Nogo-A(Nogo-A,一种阻断神经突生长的抑制因子,认为在ALS病理生理机制中发挥作用)抗体ozanezumab(奥赞那珠单抗)治疗ALS患者的临床试验结果(之前的SOD1转基因动物实验取得了阳性结果),共有152例病人接受了该药物治疗,另外151例病人接受了安慰剂,经过60周(1年另3个月)观察,发现ozanezumab(奥赞那珠单抗)与安慰剂相比没有见到疗效,因此,认为Nogo-A可能不是一个有效的治疗靶标。在2017年12月8日美国波士顿举行的第28届ALS/MND年会上,Prof.Brooks介绍了Ibudilast(异丁司特)试验的初步结果,发现其耐受性和安全性良好,且在改善生存期方面似有一定临床效果。在2017年12月8日美国波士顿举行的第28届ALS/MND年会上,Prof. Mora进一步确认Masitinib(马赛替尼)作为力如肽的增效剂,取得了一定的阳性结果。在2017年12月8日美国波士顿举行的第28届ALS/MND年会上,Prof. Shefner宣布tirasemtiv三期临床试验未取得任何有用的阳性结果。在2017年北京第二届中国渐冻人病友大会上,发布了由东方丝雨渐冻人关爱中心与北京大学第三医院神经内科共同进行的关于北京地区ALS发病率研究初步报告,结果为1.23人/10万人口。荷兰Utrecht大学一项系统回顾显示,接触农药可能是罹患ALS的一个外源性危险因素。荷兰Utrecht大学一项系统回顾显示,兽医、运动员、理发师、电厂工人、军工人员等职业,患ALS的风险增加。头部外伤引发ALS的说法缺乏科学依据 (Muscle Nerve, 2010-11-18)。
AB Science最近宣布,欧洲药品管理局人类用药品委员会(CHMP)对用于治疗ALS的马赛替尼有条件上市许可发表了消极意见。马赛替尼(masitinib)是由AB Science开发用于治疗ALS的酪氨酸激酶抑制剂。口服治疗靶向免疫系统的细胞(肥大细胞和巨噬细胞),它通过阻断被认为在炎症和慢性炎症状态中起作用的蛋白质(酪氨酸激酶)的活化起作用。CHMP负面意见的理由基于以下三个因素:1. 数据的可靠性不足以支持注册(基于对该研究的两个主要临床调查中心进行的检查)。2. 没有证实“正常”进展患者(研究中85%患者)与“快速”进展患者(15%患者)服用马赛替尼之间明显区别的临床意义。3. 对于过早终止研究患者的ALSFRS-R评分的主要分析存在偏倚(ALSFRS-R是对患者行走,言语,手部控制和呼吸等能力的评估)。AB Science下一步将通过复审程序提供更多数据以解决这些问题。而CHMP则将在2018年7月发表第二个意见。欧洲药品管理局于2016年10月接受了马赛替尼的有条件上市许可申请,用于治疗ALS。当时授权允许使用是为了早期病人能获得更快治疗需要,因为治疗迫切性,而减低通常所需的综合数据较少的风险要求。当时该申请的接受是基于2/3期临床试验(NCT02588677)的结果,其中马赛替尼满足其改善ALS患者功能的主要目标以及来自其他临床前研究的数据。该研究纳入了394名ALS患者,随机接受4.5mg / kg /天的马赛替尼和力如肽,3mg / kg /天的马赛替尼和力如肽,或安慰剂和力如肽治疗达48周。结果显示,与力如肽联合使用4.5 mg / kg的日剂量显著改善了患者的生活质量和生存率。该研究发表在 Journal of Neuroinflammation期刊上。美国食品和药物管理局在2015年授予了马赛替尼孤儿药的地位,2016年欧洲药品管理局紧随其后也给予孤儿药指定。
2018-03-14MED24记住要仰望星空,不要低头看脚下。无论生活如何艰难,请保持一颗好奇心。你总会找到自己的路和属于你的成功。——史蒂芬 · 霍金传奇人生/不止于伟大斯蒂芬霍金,1942年1月8日出生于英国牛津,现代最伟大的物理学家之一。他出生那天,是伽利略逝世300周年,而他逝世的今天,又是爱因斯坦诞辰139周年。也许,这就是命运的巧合。在我21岁时/我的期望值变成了零除了学术上的成就,霍金的另一个身份也广为人知:世界上最著名的渐冻人。渐冻人症学名肌萎缩侧索硬化症(ALS)。从21岁患病到斗争至今,整整过去了55年。在只有三根手指活动的情况下,他创造了物理学的新篇章。尽管对父亲的死表示悲痛,但他的子女LUCY,ROBERT,TIM也表示,父亲面对疾病时所展现的将激励更多的患者,尤其是渐冻人患者。ALS/肌萎缩侧索硬化症(渐冻人)肌萎缩侧索硬化症是运动神经元疾病的一种,因为特征性表现是肌肉逐渐萎缩和无力,身体如同被逐渐冻住一样,故被大众称为「渐冻人症」。2014年,冰桶挑战火爆网络,霍金也参与了这场为渐冻症患者而发起的慈善活动。同样是渐冻人为什么霍金能活这么久?很多ALS患者的生存期是3~5年,一般因呼吸肌麻痹死亡,但霍金的经历告诉我们,并非绝对。北京大学第三医院神经科主任樊东升教授介绍,霍金之所以生存时间达55年,主要原因在于发病早,当时只有21岁,而发病更早的患者预后更好。相比于中老年的ALS发病,青少年渐冻人症患者的生存期一般在十几甚至二十多年。另外,从霍金所获得的良好的营养支持、较早(80年代)地进行气管切开,呼吸机的支持以及20世纪90年代新出现的治疗ALS疾病的药物等因素,都帮助他更好地生存,从而达到了罕见的55年的生存周期。樊东升教授、研究员,博士生及博士后导师,主任医师。北京大学第三医院神经科主任、北京大学神经病学学系主任。曾任北京大学第三医院副院长(2002—2012)。兼任世界卒中组织(WSO)董事会成员、中华神经病学会副主委、中华神经病学会肌电图与临床生理学组组长、中华预防医学会自由基医学会副主委、中国医师协会常务理事、中国医师协会ALS专家委员会副主委。同样是渐冻症/中国患者普遍生存更长!根据樊东升教授10年的流行病学研究中国ALS患者主要有2个特点:1. 患者更年轻,世界上ALS患者的起病平均年龄60岁左右,而中国的ALS患者则普遍在50岁左右。2. 生存普遍较长,中国ALS患者以出现球部肌肉功能障碍,存在吞咽困难和构音障碍起病的类型,仅不到为20%,加上患病年纪较轻,因此生存状况相较国际上同类患者,普遍较长,5年生存率49%,且总体上预后相对较好。无论生活有多么困难,你总能通过努力去战胜它,关键在乎永不放弃。——斯蒂芬·霍金
《Nature》!渐冻人霍金有救了!南加州大学揭示最新ALS机制并成功开发治疗方案!2018-02-08关注前沿这个世界对渐冻症的关注还是太少!纵然有多情的文艺小青年写出催人泪下的渐冻人故事,极尽煽情文笔,刻画渐冻症导致的种种人生悲剧,瞬间让人悲天哭地,恨不得要像荆轲刺秦王一般治一治这个让人痛恨的绝症。然而,殊不知,人类最大的特点便是:忘记!瞬间悲情的感动之后,一切便如云烟,消逝在风中!此时此刻,该摆摊的摆摊儿,溜圈儿的继续溜圈儿,就当一切没有发生过。然而,有一群人却是例外,这群人就是研究渐冻症的人!近日,一组来自南加州大学的研究人员在最新一期著名期刊《自然-医学》发表一篇重磅研究文章,发现C9ORF72基因的GGGGCC重复扩增导致肌萎缩侧索硬化症(ALS)的新机制,并筛选出相关的治疗小分子化合物,为ALS的治疗带来了新希望【1,2】。女儿太娇气渐冻症,学术一些的名称叫做肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateralsclerosis,ALS)。这是一种高死亡率的成年神经退行性疾病,这种疾病在不知不觉中发病,表现为肌肉的逐渐萎缩,患者会慢慢地失去自主活动的能力,像是被冻住了一样,然后逐渐丧失交流、进食或呼吸的功能,大多数患者会因呼吸衰竭在3~5年内去世。目前仍无有效的治疗药物和方案,其致病机制仍然不清楚,可能有多种原因,涉及到异常蛋白质聚集、轴突运输缺陷、氧化损伤、钙稳态的改变、内质网(ER)应力等。我们熟悉的恐怕就是《时间简史》一书的作者著名物理学家斯蒂芬·威廉·霍金(Stephen William Hawking)了,他也患有这种病,在轮椅上已经躺了几十年。当然,我们还熟悉新闻里面广泛报道的《北大“渐冻症”女博士的最后87天》。这位名叫娄滔的女孩儿,进入北京大学历史学系,攻读2015级博士生学位,不幸的是,在2015年下半年,她就被检查出患有肌萎缩侧索硬化症ALS,最后因此而遗憾离世。ALS犹如死神一般,它的到来可以说是无声无息。北京大学第三医院神经科主任樊东升说到:“ALS患病初期很少有疼痛的感觉,但患者神经细胞支配骨骼肌的能力受到影响。他们会出现一些细微的症状,如走路磕绊、行动笨拙和口齿不清。而这些症状常常会被忽视。”娄滔最初发病是在2015年暑假。一天,她告诉父亲娄功余自己上楼梯没有力气。父亲并没有放在心上,还认为是女儿“太娇气”。9月开学之后没几天,娄滔又打电话给母亲,说腿部开始抽筋,腰也疼,母亲怀疑她缺钙,让她吃点钙片。后来又过了一个月,娄滔突然发现左脚脚尖踮不起来了。这时候,娄功余和妻子才觉得不对劲,赶到北京带着女儿做检查,最终确诊。过去的研究近一个半世纪以来,ALS的复杂性仍使研究人员深感困惑。在过去10年里,精准的测序技术使我们在生物学层面对疾病有了更深的了解。大多数家族性ALS患者有50%的几率把疾病传给下一代。关于ALS的第一个遗传学发现,是在1993年确认了SOD1基因突变,约20%的家族性ALS患者都携带有这种突变。突变导致酶的作用超出了正常范畴,细胞获得了一些新的功能,这种情况被科学家称为毒性功能获得(toxicgainoffunction)。更为严重的是,这些新出现的功能导致了神经元内某些蛋白形态的改变【3】。ALS研究领域最重要的里程碑出现在2006年,科学家发现了另一种被称为TDP-43的蛋白,在ALS患者体内,TDP-43聚集在细胞质中。于是,他们便着手研究这种蛋白的基因TARDBP基因,并在一些遗传家系中发现了罕见突变。这一重要突破从理论上确定了RNA结合蛋白的这一行为可能导致ALS【3】。尽管21世纪头十年,ALS的遗传学发现呈现出井喷之势,但最振奋人心的发现此时仍未到来。直到2011年,两个研究团队分别报道了同一个特殊的突变基因C9ORF72。在健康人群中,C9ORF72所包含的一段DNA序列GGGGCC的重复次数为2~23次,但在C9ORF72发生突变的人群中,这个片段的重复次数可达数百次甚至上千次【3】。随后的研究显示,这些过度重复的序列可以解释40%~50%的家族性ALS病例和5%~10%的散发性病例。更为有趣的是,这一突变的发现使ALS和另一种疾病-额颞叶变性(Frontotemporaldegeneration,FTD)的痴呆症,建立起了遗传学上的联系。研究人员提出了三种细胞机制来解释这个神秘基因的突变是如何导致ALS的【3】:然而,C9ORF72基因突变引起ALS是否真如上面的三种设想呢?仅仅说DNA重复片段导致蛋白聚集,但是怎样导致的蛋白聚集或者聚集之后如何产生了毒性,迄今为止,仍然不能完全确定。还有没有其他机制呢?这正是南加州大学Justin K Ichida博士领导的这支研究团队要探索的。数量要足够来观看一下这篇研究。研究者们要研究C9ORF72基因发生突变的人的ALS,必然需要足够数量的ALS运动神经元来做实验,由于不能直接从患者的脑袋里面取得细胞,那么,该怎么办呢?诱导多能干细胞技术的一大特点就是解决患者的细胞尤其是脑袋中的细胞不足的问题。首先通过诱导多能干细胞技术(iPS),将C9ORF72基因发生突变ALS患者的血细胞分离出来,进一步诱导成iPS细胞,然后通过干细胞分化技术,分化获得足够数量的C9ORF72基因发生突变的ALS患者来源的运动神经元。C9ORF72蛋白是关键有了足够的实验材料,那就开始研究了。研究者们首先培养多个ALS患者来源的运动神经元,发现在体外培养条件下,生存率明显比正常人的运动神经元要低;而一旦添加C9ORF72蛋白(两个异构体A或B,采用逆转录病毒技术过表达)之后,能够明显提升ALS患者来源的运动神经元的生存率,这说明C9ORF72蛋白对维持ALS患者运动神经元具有重要作用。囊泡转运和溶酶体发生既然C9ORF72蛋白对维持ALS患者运动神经元的生存必不可少,那么,为何C9ORF72蛋白如此重要呢?是什么原因造成了没有C9ORF72蛋白,运动神经元就会挂掉呢?研究者们继续深挖。原来,没有C9ORF72蛋白之后,就阻断了运动神经元中囊泡转运(vesicle trafficking)和溶酶体的发生(lysosomal biogenesis)。因此,C9ORF72蛋白在运动神经元中的囊泡转运和溶酶体的发生中起着关键作用。这还得了,细胞中常常具有“垃圾”蛋白质,比如没有折叠正确的、没有修饰正确的等等蛋白,若是没有囊泡来运输细胞中的这些“垃圾”蛋白质到溶酶体等细胞器降解,它们就会聚集在一起,导致细胞死亡。因此,研究者们终于揭示了一条新的ALS机制,C9ORF72基因的重复片段扩增,导致C9ORF72蛋白减少,这就就阻断了运动神经元中囊泡转运和溶酶体的发生,进而垃圾蛋白质聚集等等因素,导致细胞死亡。小分子化合物仅仅知道发生的分子机制还不够,对于ALS这样的疾病而言,还需要加足马力开发相关的药物,因为患者无法等待,你科学家尽可以慢条斯理地研究致病分子机制,然而患者往往在等待药物的过程中丧失生命,所以对于患者而言,管你什么分子机制,就问一句:能不能治?而这批研究者也秉承这样的思维,管你三七二十一,分子机制也得要搞,但是药物也得要同时筛选,只要具备条件。条件自然是具备的,研究者们由于有ALS患者来源的iPS细胞分化而成的运动神经元细胞,想必数量可以获得相当多,足够筛选药物使用。这正是iPS技术的强大之处,对于药物的初步细胞筛选尤其是相当匮乏的细胞比如神经类的细胞以及心肌细胞等尤为管用。研究者们从800多个候选化合物中,最终筛选到YM201636这个化合物,处理ALS患者来源的运动神经元之后,能够有效地维持其生存。而YM201636是PIKFYVE激酶的抑制子,因此,研究者们继续使用PIKFYVE激酶的另一个抑制子Apilimod来实验,发现也具有效果。这说明,抑制PIKFYVE激酶能够维持ALS患者来源的运动神经元生存,为新的药物靶点开发提供了思路。正如领导这项研究的Justin K Ichida博士所说:“通过了解溶酶体在ALS和额颞叶痴呆中的作用,我们可以更好地针对我们寻找新药或治疗这些毁灭性的疾病的疗法。”期待这些小分子的进一步临床试验。1. Haploinsufficiency leads toneurodegeneration in C9ORF72 ALS/FTD human induced motor neurons.2.https://news.usc.edu/135748/mutation-causes-man-cases-of-als-and-dementia-usc-stem-cell-study-finds/3. Unlocking the Mystery of ALS. ScientificAmerican. 2017
2017-11-01王珊三联生活周刊按照娄滔的设想,她毕业后要当大学老师,传道授业;她要和父母住在同一个城市,可以不要天天见面,但要经常在一起吃饭、聊天。这些关于生活的美好设想最终因一种被称为“渐冻人
9月20日,国际顶级期刊《自然-通讯》在线发表了由北医三院神经内科樊东升教授与澳大利亚昆士兰脑研究所Naomi Wray教授牵头全球25家国际科研机构共同完成的临床-基础综合研究“跨种族荟萃分析发现GPX3-TNIP1基因与ALS的关联性”。 ALS又称运动神经元病,是一种主要累及大脑皮层、脑干和脊髓运动神经元的快速进行性致死性神经变性病,目前发生发展的机制尚不完全清楚,相关研究对神经系统变性疾病亦会产生重大影响。而对中国人群相关致病基因的研究对揭示其精确分子机制、设计合理的治疗药物以提高ALS的治疗水平及判断预后,具有极为重要意义。 课题组报告分析了全新的涵盖1234例ALS患者和2850例健康对照的全基因组的关联研究数据,发现一个重要的SNP位点, rs10463311(位点跨越GPX3-TNIP1基因区域),与ALS显著关联(p=1.3x10-8),并通过两个独立澳大利亚样本进行了验证分析(p=1.7x10-3)。相关结果有力支持GPX3-TNIP1同ALS的关联性。此外, 通过对整体数据进行基因负担分析、孟德尔遗传随机分析,确定了GGNBP2基因的关联性。该研究结果有力地推动了我们对ALS遗传病因的理解,并对基因研究、分析方法提供了新的研究思路。 跨种族遗传研究可利用疾病流行病学和人口特有的遗传结构的差异来寻找致病基因,特别是利用族群间的连锁不平衡和等位基因频率模式的差异来增加基因图谱的分辨率。通过该研究,樊东升课题组提出了利用中国人口特殊性,同欧洲患者进行了创新性的跨种族比对,并首次将改良跨种族研究应用在大样本亚洲ALS患者研究当中。同时,本研究为后续的ALS发病机制的深入研究及其临床转化奠定了基础。 樊东升教授和Naomi Wray教授为该论文的共同通讯作者;我院神经内科何及医师与澳大利亚昆士兰大学Beben Benyamin为该论文共同第一作者。樊东升教授课题组研究成果的取得再一次体现了学科交叉合作的优势。研究得到了国家自然科学基金项目的资助。
为推动我国肌萎缩侧索硬化(ALS)的临床及基础研究发展,由中华医学会神经病学分会主办,中华医学会神经病学分会肌萎缩侧索硬化协作组协办,中国人民解放军总医院承办的ALS2017年学术年会于6月17日在北京隆重召开。会议由中国人民解放军总医院韩进副院长致欢迎词,中华医学会神经病学分会主任委员、ALS协作组大会主席崔丽英教授致开幕词。德国乌尔姆大学医学系副主任、德国神经科学学会主席、欧洲神经病学学会ALS学组组长Albert ludolph教授,北京协和医学院基础医学研究所(基础学院)医学遗传学系张学教授,神经内科崔丽英教授,北京大学第三医院神经内科樊东升教授,四川大学华西医院商慧芳教授,南昌大学附属第一医院神经科内科徐仁伵教授,江苏先声药业首席科学官牟骅博士分别就ALS致病基因研究进展、流行病学研究特点、诊疗经验、临床分期以及治疗新突破等方面作大会演讲。致病基因中SOD1最可靠Albert ludolph表示ALS并非单纯的神经系统性疾病,而是一种多系统疾病。除了SOD1,C9ORF72外,他提示TPD-43也是其重要的致病基因。相比于国外,张学教授指出,中国ALS患者的致病基因里,SOD1最可靠,检出率也最高。但欧美常见的C9ORF72突变基因国人却很少被检出。中国ALS患者更年轻,生存时间更长与多中心研究数据相似,崔丽英教授公布的单中心710例患者的流行病学研究统计显示,我国ALS患者平均年龄约为53岁,低于国外患者;我国实际平均生存期30.5±20.5月,优于国外患者。此外,生存率与起病部位、临床类型、是否合并认知障碍明显相关,球部起病患者生存期明显低于肢体起病患者,合并额颞痴呆的总体生存率最低。适用于中国ALS患者的King’s college分期目前国际上ALS分期主要有两类,King’s college和Milano-torino staging(mitos) systems,商慧芳教授经研究发现King’s college分期,根据病程中最近一次患者受累的区域不同,将ALS的病程从发病到死亡分为5期的分期更适用于中国人群,且经研究证实各期患者分布比例与国外研究几乎一致,并具有简便、循序评估的特点。药物治疗新突破今年5月5日,美国FDA批准依达拉奉用于治疗ALS疾病。以此为契机,樊东升教授更新了相关研究进展。研究显示,氧化应激是ALS发病机制中一个很重要的环节,依达拉奉作为高效的小分子自由基清除剂,可清除ROS,阻断ALS患者氧化应激通路。动物实验及临床II期、III期试验表明,依达拉奉可减轻神经细胞氧化应激反应,减少3-NT和SOD1沉积,减轻患者运动功能障碍。江苏先声药业首席科学官牟骅博士表示,现阶段先声药业针对ALS治疗药物的研发重点分为两个方面:第一,就在依达拉奉刚刚被美国FDA批准用于治疗ALS的1周内,5月11日发布的CFDA公告(2017年第52号)明确指出支持罕见病治疗药物研发,加快罕见病用药审评审批。对于国外已批准上市的罕见病治疗药物,可有条件批准上市,上市后在规定时间内补做相关研究。先声药业将积极申请有条件批准国产依达拉奉用于治疗ALS,让中国ALS患者尽快获得药物治疗。第二,采用具有清除自由基和消除炎症因子双重作用的复方依达拉奉开展ALS临床试验,探索对ALS更加有效的新治疗方法。中国ALS协作组成果回顾最后,中国人民解放军总医院神经内科黄旭升教授对ALS协作组的发展经历进行了回顾。自2004年成立以来,协会从最初的6家ALS中心,慢慢发展成27家,并在各中心开设ALS专病门诊。13年间,协会一直致力于填补国内ALS诊治现状的流行病学调查空白,成功撰写并发布了《中国ALS诊断与治疗指南》;努力提高中国ALS诊治水平、全面探索ALS最新的治疗方案,取得了不少成就。协会连续举办会议14届,累计发表国内文献622篇,SCI 131篇;并与医师协会合作,成功成立“渐冻人项目管理委员会”以及开展“6.21世界渐冻人日”的大型公益活动。
2017年9月1日重磅来袭:力如太进北京医保,北京ALS患者长期自费负担昂贵治疗药物的时代终于结束!9月1日当日新医保执行后,首盒力如太已在北医三院顺利开出,持北京市医保在职员工,可报销3817.94
渐冻人,又称肌萎缩侧索硬化症,是运动神经元病的一种临床最常表现的就是手部或者腿部的肌肉萎缩无力。它的患者中最著名的莫过于英国理论物理学家史蒂芬·霍金。尽管发病率仅有十万分之三,但由于我国人口众多,因此发病人数并不在少数,且患者整体生存期不长,因此应引起人们重视。今天,我们邀请了“渐冻人”的研究领域的两位“大拿”共同对这个病做一个简单解读,希望能让你了解这个罕见病。北京大学第三医院神经内科樊东升 教授中国人民解放军总医院神经内科黄旭升 教授渐冻人症通常是从一个肢体开始,然后逐渐逐渐加重,慢慢往其他区域蔓延。因为患者的脑干和脊髓中运动神经细胞受到侵袭,患者肌肉逐渐无力以至瘫痪,他们说话、吞咽和呼吸功能减退逐渐萎缩无力,最终瘫痪因呼吸衰竭而死亡。有一部分病人可能是走路不好,不疼不麻但是走路腿没劲,特别是一侧没劲,有这种症状的患者一定尽早前往医院检查。渐冻人症有三种显病形式:上肢起病 下肢起病 或者说话不好。绝大多数患者除了运动功能有障碍之外,其他的方面基本上是正常的。目前患病的具体原因还不能明确,但分两个部分:遗传性的;散发性的(原因不明)1995年开始,多数医院通过利鲁唑做早期诊断,早期治疗以后并长期坚持治疗能适当延缓这个疾病的发展。此外,日本做了一个临床试验,研究发现,依达拉奉也是一个自由基清除剂,对某些特定的病人人群,经过治疗之后也可以适当延缓病情的发展。今年美国FDA就通过了这个药,依达拉奉作为治疗肌萎缩侧索硬化的适应症
2017-05-07MED24【导读】ALS(“渐冻人”)是一种罕见的疾病。随着病程的发展,患者会变得肌肉无力,甚至瘫痪,并在出现首次症状的3~5年内发生呼吸衰竭而亡。据美国疾病控制和预防中心估计,大约有12000-15000的美国人患有该病。(摘录翻译自FDA官网)1依达拉奉治疗ALS新突破!美国时间5月5日,美国食品和药物管理局(FDA),批准了新药依拉达奉上市,用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)患者。A.L.S,全称为肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis),又因美国著名棒球明星Lou Gehrig死于此病故在美国又称为葛雷克氏症,是运动神经元疾病(Motor Neuron Disease,简称M.N.D.)的一种。因为特征性表现是肌肉逐渐萎缩和无力,身体如同被逐渐冻住一样,故它还有一个广为中国俗大众熟悉的名字:渐冻人。尽管说法上并不准确,但前两年沸沸扬扬的“冰桶挑战”着实让它“火”了一把。据悉,本次获批的新药依达拉奉就是用来治疗此种疾病,它是一种自由基清除剂,被认为能够缓解氧化应激的影响,而这可能是ALS发病和病情发展的关键因素。该药物的抗氧化作用被认为能够为神经系统提供神经保护性支持,潜在延缓疾病发展或限制额外伤害。依达拉奉由医疗专业人员提供给患者,通过静脉输液给予。一疗程需连续进行6个周期,除初始治疗周期,每日给药,持续14天,随后为14天的无药物治疗外,其余周期的治疗方式均为在14天内给药10天,随后14天不使用药物。在一项于日本进行的为期6个月的临床试验中,依达拉奉显示出治疗ALS的疗效。在试验中,137名患者随机接受依达拉奉治疗或安慰剂治疗。在实验的第24周,对患者进行日常运动能力的临床评估,与对照组相比,接受依达拉奉治疗的患者在日常运动能力方面下降较少。FDA曾授予这种药物孤儿药物认定,提供激励机制来协助和鼓励罕见病药物的开发。对于此次依达拉奉获批,引用该领域的一名医生Jean-Matine的话来说,这不是终点,因为它将吹响ALS治疗药物研发的号角。无独有偶,美国的ALS Advocasy协会也发声,宣称我们再也不会等上22年这么久了,因为它的出现,将使该领域下一个新药的研发时间缩短。(摘录翻译自facebook)那么依达拉奉的获批,对于国内ALS的治疗现状究竟有什么样的借鉴意义呢?我们第一时间联系并采访了国内ALS领域的顶级专家。2国内ALS诊疗研究现状受访专家:樊东升教授、研究员,博士生及博士后导师,主任医师。北京大学第三医院神经科主任、北京大学神经病学学系主任。曾任北京大学第三医院副院长(2002—2012)。兼任世界卒中组织(WSO)董事会成员、中华神经病学会副主委、中华神经病学会肌电图与临床生理学组组长、中华预防医学会自由基医学会副主委、中国医师协会常务理事、中国医师协会ALS专家委员会副主委。以下是访谈实录:1.中国的ALS患者有多少?中国ALS近年来的流行病学特点?中国的ALS患者的疾病特点和国际有什么异同?樊教授:目前尚无基于人口学上的统计,但流行病学有过相应研究。中国ALS患者的特点有1.患者更年轻,世界上ALS患者的起病平均年龄在60岁左右,而中国的ALS患者则普遍在50岁左右。2.生存普遍较长,中国ALS患者以出现球部肌肉功能障碍,存在吞咽困难和构音障碍起病的类型,仅不到为20%,加上患病年纪较轻,因此生存状况相较国际上同类患者,普遍较长,总体上预后相对较好。2.在中国,医患对这个疾病认知状况如何?临床上,对于ALS的诊断,目前有哪些方法?樊教授:疾病的医患认识方面,信息仍不对称。ALS在2014年的冰桶挑战后更为熟知的名字是“渐冻人”的称呼,这实际上是我国台湾地区的叫法,内涵并不严格。渐冻人取自ALS症状中,逐渐丧失行动能力的特点,但很多神经肌肉疾病如帕金森病、肌营养不良等疾病也会造成这样的后果,因此“渐冻人”实际上是一个更为宽泛的概念。但同样受益于冰桶挑战,“渐冻人”的称呼目前已特指ALS疾病,因此尽管ALS作为罕见病中的一种,但冰桶挑战对ALS疾病的认知推广方面起到了关键作用。到疾病晚期,患者的症状非常明显,不存在诊断困难,但晚期的诊断对于治疗而言,意义已不大,故ALS的诊断重点聚焦在疾病早期,目前临床上比较重要且有一定早期诊断意义的检查手段是肌电图,其他的重要检测如腰穿检测脑脊液中的NSL,是新近很重要的生物标记,但还尚处于临床研究阶段。目前临床上进行的各种化验检查更多用于鉴别诊断。3.资料显示,您是ALS专家协作组的副主任委员,能否简单介绍一下该学术组织的发展情况和工作内容吗?樊教授:ALS协作组是由北京协和医院崔丽英教授牵头的一个自发性学术交流组织,距今已经有十余年的时间,从开始的协和医院、北医三院、301医院等几家医院,逐渐发展成为一个几十家医院的一个临床协作以及学术交流的大平台,一直致力于ALS的学术推广和交流,发挥了很好的作用。4.中国ALS患者的具体治疗方案目前有哪些?在研的新药计划呢?樊教授:ALS的治疗主要分为两个方面:非药物治疗以及药物治疗。其中,非药物治疗包括有:1.早期的营养支持,我们知道ALS是一种能量消耗性疾病,因此前期的营养支持对疾病的转归,病人的预后作用明显。比如,我们常见的体重指数BMI对于ALS患者预后的就很有参考价值,有研究表明BMI指数较大的患者,疾病的转归与预后较好,而短时间内BMI指标下降较快的患者,往往疾病进展迅速。2.呼吸支持,在ALS疾病的发生发展过程中,患者的呼吸功能及体内缺氧状况与转归关系十分密切,如最新研究显示那些有夜间睡眠呼吸障碍(如睡眠呼吸暂停)的患者,会加剧ALS的发展,因此对于患者我们常建议早期使用家用无创呼吸机,这并不意味着患者的呼吸已有问题,而是一种积极改善潜在慢性缺氧状态的治疗与缓解手段,从而起到延缓ALS疾病的进展治疗作用。药物治疗方面,常年来,明确有效的药物,也是美国FDA唯一批准的药物只有利鲁唑,每年虽然有很多其他药物在临床研究阶段,但一直没有真正在临床获得成功,因此,此次依达拉奉的获批,终于给临床上ALS的药物治疗提供了一个新选择。5.日本、韩国2015年依达拉奉获批了ALS适应症,现在美国FDA也批准了依达拉奉作为的ALS新药,对此您有何评价?你认为这款药物是否也适用于中国患者?樊教授:依达拉奉的作用机理是清除自由基,目前主要应用于脑血管方面,用于消除缺血后细胞内产生的自由基,起到保护血管的作用。由于其清除能力较强,因此对于缓解内质网机能障碍,保护神经的缺血缺氧损伤有一定的作用。2003年我就在国内做过相应的临床研究,证明该药对ALS患者是安全的,结果发表在《中国现代神经病学杂志》上,由于该研究是单中心试验,研究对象较少,尚无法得出依达拉奉治疗ALS有效的结果,但需要指出的是,除肾功能不全,肾脏代谢障碍的患者不适宜使用依达拉奉外,我们的研究显示,依达拉奉在用于治疗中国ALS患者的安全性方面没有问题。2015年6月,日本批准了依达拉奉用于治疗ALS后,依拉达奉在韩国也很快获批,研究结果引起了美国FDA的高度重视,经过详细的临床研究,以及一步步严格的论证,如今美国也批准了依达拉奉关于ALS的适应证。从时间上来看,这个周期相较于其他药物而言,已经是非常快了,更进一步证实了美国FDA对于该药的重视。毕竟这是自20世纪90年代,力如太上市20多年以来,经验证,治疗ALS确实有效的一个新药,尤其是依达拉奉与利鲁唑两者的作用机制并不相同,因此存在协同用药的可能,因此此次依达拉奉ALS适应证美国FDA获批,对ALS患者是一个重大的好消息。国内方面,美国FDA的批准以及研究结果为中国SFDA的提供了依据,加上相关研究、动物及临床试验是由日本方面首先开展,患者状况更为接近,此外,依达拉奉作为脑血管药物已出现在国内相关治疗指南上,并纳入医保范围,且相较于利鲁唑的高自费价格,患者更容易负担的起,因此我对依达拉奉在国内治疗ALS的前景持乐观态度。需要指出的是,依达拉奉虽然被证实对ALS患者有效,但这并不意味着用了该药就能完全治愈患者,因此也不能将其“神化”。6.在中国,先声药业12年前实现依达拉奉首上市,并一直将其作为治疗脑梗死脑出血等方面药物在临床广泛使用;先声药业近期也研发了疗效和安全性更好的复方依达拉奉。临床方面,有否相关合作发展中国的ALS新适应证的计划?樊教授:如前所述,对于拉达拉奉治疗ALS的研究,国内早有研究。而现阶段我们的工作重点分为两步:第一,是希望美国FDA的通过能对中国CFDA起到促进作用,并通过多中心的临床试验进一步证实它的疗效。第二,是我们已经开始着手研究并验证,复方依达拉奉对于治疗ALS方面的疗效。因为复方依达拉奉的自由基清除效果,较依达拉奉本身更强,因此这给我们供了思路,希望能通过进一步的研究进行验证,为ALS患者带来更有效的治疗方法。